In questa quarta puntata della popolare serie di giochi di ruolo Mario & Luigi, la storia si apre con la principessa Peach e il suo staff, oltre ai fratelli Mario e Luigi al seguito, invitati a fare un giro turistico nella misteriosa isola di Pi'illo dal suo altrettanto misterioso proprietario, Il dottor Snoozemore. Ma dopo un'accoglienza inizialmente ospitale sull'isola, sebbene con il dottor Snoozemore notevolmente assente, le cose prendono una brutta piega quando la principessa Peach viene rapita e trascinata in un mondo dei sogni da un nuovo nemico della serie, il re dei pipistrelli fantasma Antasma.

Per inseguire questo nuovo nemico e salvare la Principessa Peach, Mario deve entrare in questo Mondo dei Sogni attraverso i sogni di Luigi addormentato, il cui cervello si rivela essere in sintonia con la popolazione dell'isola di Pi'illo, il Popolo Pi'illo. Alternandosi tra il mondo dei sogni di Luigi e il mondo reale, Mario e Luigi devono risolvere enigmi, combattere i nemici e persino interagire con le creazioni dell'immaginazione di Luigi per avere successo!

La relazione tra il mondo reale e Dream World gioca un ruolo fondamentale all'interno del gioco. Mentre vagano per l'ambiente dell'isola di Pi'illo nel mondo reale, Mario e Luigi devono unirsi allo stesso modo per utilizzare le mosse di Bros. Moves, mentre nel mondo dei sogni, è il potere di Dreamy Luigi che è fondamentale per supportare Mario. Ad esempio, Luiginary Works sono modi magici in cui il giocatore può interagire con l'ambiente Dream World attraverso la forma addormentata di Luigi. Che si tratti di ritoccare i baffi di Luigi o di grattargli il naso sullo schermo inferiore della console, questa interazione provoca una reazione nel Mondo dei sogni, influenzando l'ambiente a beneficio di Mario.

Nelle sequenze di battaglia di Dream World, il potere di Dreamy Luigi torna alla ribalta quando un'orda di Luigi potenzia Mario per creare formidabili Luiginary Attacks, mosse che differiscono notevolmente dagli attacchi Bros. Attacks nel mondo reale e che rendono utilizzo delle capacità delle console Nintendo 3DS o Nintendo 3DS XL in modi originali. Ad esempio, un Luiginary Attack comprende Mario che cavalca una palla di Luigis, con il giocatore che usa i controlli di movimento della console per navigare nel percorso della palla per schiacciare i nemici che si trovano davanti. Che si tratti di attaccare, contrattaccare o schivare in battaglia, le capacità 3D della console sono anche fondamentali per i giocatori per giudicare le azioni perfettamente sincronizzate.

Quando una battaglia viene vinta, la meccanica di livellamento nel gioco segue una classica formula di gioco di ruolo, con punti esperienza guadagnati, migliorando attributi comuni come punti salute e potere. Ci sono anche attributi classici del franchise come i punti Bro, necessari per eseguire attacchi speciali, e STACHE, che influenzano la possibilità che Mario o Luigi mettano a segno un colpo critico in battaglia, rimanendo in questa ultima puntata della serie Mario & Luigi. Dopo i giochi precedenti della serie c'è anche un sistema di ricompensa dei badge, in base al quale entrambi i fratelli possono trovare o acquistare badge nel gioco che possono essere combinati per guadagnare ricompense utili ai fratelli dopo che determinate azioni - come eseguire attacchi "eccellenti" - sono state eseguite in battaglia. Per chi è nuovo della serie, nel frattempo, messaggi di suggerimento,
 

• Scopri il potere di Dreamy Luigi nell'ultima avventura della serie Mario & Luigi
   
• Risolvi enigmi, combatti i nemici e interagisci persino con le creazioni dell'immaginazione di Luigi per avere successo!
   
• Nuove mosse e attacchi che sfruttano le capacità della console Nintendo 3DS in modi originali